研究論文

 

Front. Neurosci., 30 November 2016

経頭蓋直流刺激(tDCS)が神経機能に及ぼす影響

 
執筆者:Suman Das,Peter Holland,Maarten A. Frens,Opher Donchin
 

要旨

非侵襲的脳刺激技術である経頭蓋直流刺激(tDCS)は、小さな電流を印加することによってニューロンの興奮性を調節する。この技術の低コストおよび容易さは、潜在的な臨床用途への関心を高めている。しかし、結果は刺激パラメータに非常に敏感であり、技術の有効性を最大化することが困難になります。刺激の極性を逆にすることはしばしば反対の効果を引き起こすが、これは常にそうではない。効果的な臨床応用には、tDCSがどのように機能するのかを理解する必要があります。ニューロンをどのように調節するか ローカルネットワークへの影響 そしてそれがどのようにネットワーク間シグナリングを変えるのか。

キーワード:
tDCS、可塑性、神経伝達物質、神経調節物質、振動

 

前書き

経頭蓋直流刺激(tDCS)、安全な(Biksonら、2016)非侵襲性脳刺激技術は、一連の神経学的障害において有益な効果を有する(Fregniら、2015)。脳卒中(Gomez Palacio Schjetnanら、2013 ; Petersら、2016)、アルツハイマー病(Boggioら、2009)、運動障害(Benningerら、2010)、うつ病(Blumberger)で肯定的な結果が報告されている。ら、2015)、統合失調症(Brunelinら、2012)、および中毒(Dunlopら、2016))tDCSの利用が拡大すると、その根底にあるメカニズムを理解し、したがって最適なアプリケーションを可能にすることへのプレッシャーが生まれます(Dubljevićet al。、2014)。並行して、tDCS効果の再現性はいくつかの行動において弱かった(Gladwin et al。、2012 ; Lally et al。、2013 ; Wiethoff et al。、2014)。二重盲検デザインにおいて、個人内で再現可能な個人レベルでの効果を試験するtDCS研究が少なすぎることを示唆している(Horvath et al。、2014)。メタアナリシスでは、研究間でデータを組み合わせるよりも同じグループが、脳活動のほぼすべての測定値に対するtDCSの影響の統計的有意性を排除しています(Horvath et al。、2015)tDCSがその効果を発揮するメカニズムを明確に理解することが非常に重要です。

経頭蓋直流刺激(tDCS)は、個々のニューロンの活動の変化に影響を与える:
ニューロンの発火率およびパターンの変化、またはシナプス放出確率、取り込みおよび感度の調節(Thorpeら、2001年; TakemuraおよびKawano、2002年)。我々は、回路レベルの通信(図サブ細胞処理からのTDCのメカニズムに焦点を当てて(図1.)。 1)。適切な場合には、これらのメカニズムがどのように行動に影響を与える可能性があるかを調べます。

 

神経細胞の反応に対する電極の極性と配置の影響

tDCSは、頭皮電極を通して弱い一定の電流(振幅<2mA)を印加することによって神経活動を調節する(Stagg and Nitsche、2011)。陽極tDCS(atDCS)は正電流の印加を意味し、一方陰極tDCS(ctDCS)は負電流をターゲットに印加する。個々のニューロンの電流に対する応答は、電流源からの距離、電界に対する向き、およびニューロンの形態によって異なります。

刺激電極からの距離は、標的領域における極性特異的効果を変える可能性がある。例えば、麻酔をかけたげっ歯類の大脳皮質では、atDCSは自発発火を増加させ、電極に近い活性単位の数(深さ<500μm)は陰極tDCS(ctDCS)が自発発火を減少させた(Stagg and Nitsche、2011)。効果は刺激後1時間以上持続した。対照的に、深部皮質層のニューロンはatDCSによってしばしば不活性化され、ctDCSによって活性化された(Purpura and Mcmurtry、1965)。この差は、強度が電極からの距離と共に変化するためであろう。しかし、孤立した亀小脳(Chanら、1988年)、げっ歯類海馬スライス(Biksonら、2004 年)における研究)とフェレットの視覚皮質スライス(Fröhlichand McCormick、2010)は、強度が変化しても極性の反転は見られなかった。むしろ、電場強度は、刺激が活動電位の発生をもたらす点まで膜電圧を直線的に変化させた。我々は、特定の深さの後に極性反転が原因のニューロンの横方向の接続の差または皮質電流源密度(CSD)のいずれかであり得ることを提案する(Rappelsbergerら、1982)分布ではなく現在の強度の減少。ヒト新皮質におけるCSD深さプロファイルは、振動活動中に、層Iにおいて最大の発生源(外向き電流)および層II / IIIにおいてシンク(内向き電流)を示した(Csercsa et al。、2010)。)おそらく、atDCSはこの双極子形成を強化し、それによってより深い層のニューロンは活動の減少を示す。しかし、結論に達する前に、我々は多様な動物と人間の研究を結びつけることに注意しなければなりません。

<p>ニューロンの方向は、tDCSの影響を決定する上で重要な要因となる可能性があります。現在の電場に平行な錐体ニューロン(樹状突起 - 軸索配向)は、atDCSによって活性化され、ctDCSによって阻害された。同様に、小脳皮質では、最大変調はプルキンエ細胞にあり、現在のベクトルと平行な樹状突起 - 軸索配向を有する星状細胞間ニューロンである(Chan and Nicholson、1986)。プルキンエ細胞の先端樹状突起は脱分極したが、残りの樹状突起および体細胞はatDCS中に過分極した。逆に、ctDCSは体細胞を脱分極し、過分極した先端樹状突起を示した。(2012年活動電位が陰極に向かって移動したときに最大に抑制され、陽極に向かって伝搬したときに促進されるか、または変化しないままだったことを海馬スライス上の電場興奮性シナプス後電位(fEPSP)が明らかにした。全体として、軸索配向は刺激が興奮性であるか抑制性であるかを決定するように思われるが、樹状突起配向は刺激効果の大きさを左右する。</p>

ニューロンの形態(大きさと構造)は効果の大きさに影響します。極性特異的な調節は、ネコの脳の島の調製物において非錐体ニューロンより錐体ニューロンの方が高かった(Purpura and Mcmurtry、1965)。さらに、最大の皮質ニューロン、レイヤV錐体ニューロンの細胞体は、げっ歯類のスライス標本でatDCSによって最も脱分極された。これらの結果は、体細胞容積がtDCS効果の大きさに影響を与えることを意味しています。どうやら樹状構造も応答の大きさに影響を与えます。例えば、最大のatDCS分極は、CA1ニューロンの基底樹状突起と先端樹状突起の先端にある(Bikson et al。、2004これはパッシブケーブルの特性がtDCSの影響に与える影響を反映している可能性があります。ヒトの研究はまた、皮質の興奮性に対するatDCSの効果が電極の位置、大きさおよび方向に依存することを確認している(Opitzら、2015年 ; Hoら、2016年)。しかしながら、刺激振幅の標準化は深刻な注意を必要とする。

まとめると、これらのデータは、tDCSの極性特異的効果が刺激電極からの距離、電流勾配、シナプス前軸索配向、シナプス後樹状突起配向およびニューロン形態に依存することを示唆している。

 

細胞内可塑性メカニズムへの影響

tDCSの最もエキサイティングな効果の1つは、運動適応課題における学習率を調節する能力です(Jayaram et al。、2012 ; Herzfeld et al。、2014)。TDCのは、細胞内Ca影響を及ぼすことによって学習を増強することができる。

大脳皮質および海馬のatDCSは細胞内Ca 2+濃度を増加させた(Islamら、1995a ; Biksonら、2004)。細胞内Ca2+濃度の上昇は、短期および長期可塑性(LTP)を促進する(GreerおよびGreenberg、2008)。興味深いことに、小脳atDCSはCa 2+スパイクをもたらした。興味深いことに、Chan and Nicholson(1986)は、atDCSとctDCSの両方によって活性化される小脳ニューロンを記録した。これらのニューロンはatDCSの間にNa +スパイクを、そしてctDCSの間にCa 2+スパイクを生成した(Chan et al。、1988)。この地域特有のCa 2+スパイクは、tDCS刺激の効果の複雑さおよび結果の解釈に伴う困難さの特徴である。

細胞内Ca2+の増加の根底にある正確なメカニズムは調査中のままであり、そしてtDCSは電位依存性のCa2+ -チャネルを標的とし得る可能性がある。N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)遮断薬の存在下では、atDCS側での初期遺伝子(c - fos)のCa2+依存性発現は、分極点自体の周りを除いて存在しなかった(Islamら、1995b)。。海馬スライス研究はまた、NMDA遮断の存在下でさえも、Ca 2+レベルの残留変化を示した(Bikson et al。、2004)。これは、電位感受性Ca2+チャネル(VGCC)に依存している代替メカニズムの推測をもたらした。最近、Christie等。(2011年閾値未満の体細胞脱分極は、Ca2+流入を誘発した軸索VGCCを活性化するのに十分であることを示した。これらの動物実験は、atDCSが膜貫通電位を増加させることによってCa 2+チャネルを開くことを示している。さらに、DCSにおけるより高い強度およびより長い期間は、Ca2+蓄積に対してより大きな効果を有する(Islamら、1995a)。さらに、インビボマウス実験は、tDCSが皮質の化生を促進する星状細胞のCa2+サージを上昇させることを示した(Monaiら、2016)。Ca 2+を比較するヒトおよび動物における細胞レベルでの調節は、チャネルサブタイプの分布が種および領域特異的であるために複雑である(McKay et al。、2006)。しかしながら、ヒトでは、NMDAチャネル拮抗薬もまたatDCS効果を無効にした(Liebetanzら、2002 ; Nitscheら、2003)一方、アゴニストはそれらを増強した(Nitscheら、2004b)。同様に、Ca 2+チャネル遮断薬は皮質興奮性のatDCS増強を選択的に排除し(Nitsche et al。、2003)、これはVGCCが動物におけるようにヒトにおけるtDCS駆動Ca 2+蓄積を促進し得ることを示唆する。

 

神経伝達への影響

神経回路網の興奮性は、神経伝達物質放出確率または受容体親和性を調節することによって改変することができる。TDCのいずれかの活動電位伝播または小胞の放出確率(図への影響を介して神経伝達物質の放出の速度を変えることができる(Figure1A)。 1A)。受容体親和性調節は、神経調節物質を関与させることによって達成され得る。

tDCSが神経伝達物質濃度に影響を与えるという強力な証拠があります。一次運動皮質atDCSは局所ガンマ - アミノ酪酸(GABA)濃度を減少させた(Stagg et al。、2009 ; Kim et al。、2014)一方、ctDCSはグルタミン酸(Glu)とGABAの濃度をヒト皮質で減少させた(Stagg et al。2009)。Staggらとは対照的に。安静時に刺激が行われた(2009)、Kim等。(2014)被験者が運動適応タスクを実行していたとき、GABAにctDCS効果を観察しませんでした。したがって、神経伝達物質濃度に対するtDCSの影響は、タスクによって異なります。これを支える、活動に依存するGABA Aアゴニスト遮断薬は、atDCSによる運動誘発電位(MEP)促進を排除した(Nitsche et al。、2004c)。しかしながら、より最近の研究では、一次運動皮質を超えるatDCSは、健常者または軽度の外傷性脳損傷患者のいずれにおいてもGABA濃度および受容体活性に影響を及ぼさなかった(Wilke et al。、2016)。

考慮すべき1つの仮説は、atDCSがGluとGABAの両方のレベルを増加させるかもしれないということです。これに対するメカニズムは、閾値下偏光解消またはネットワーク振動であり得る。例えば、小脳分子層インターニューロン(MLI)の閾値下脱分極は、GABA放出を増強した(Christie et al。、2011)。副嗅球の僧帽細胞の樹状突起における閾値下振動は、樹状Glu放出と関連している(Castro and Urban、2009)。したがって、両方のメカニズムが活性化されると、atDCSは実際にはGluとGABAの両方の放出を増加させる可能性があります。これは依存ニューロンの同期(図atDCSための機構提供するであろう(Figure1Bを)。 1B)しかしながら、この仮説は、異なる脳領域で行われた異なる実験から得られた証拠を異なる方法論と組み合わせたものです。この憶測を具体的に裏付けるには、集中的な調査が必要です。

 

神経調節薬とtDCS

tDCSはシナプス神経調節剤濃度に影響を及ぼし得る。逆に、神経修飾物質の濃度は、シナプスのダイナミクスに影響を与えることによって、そのシナプスでのTDCが有する効果(図変えることができる(Figure1A 1Aに)。

tDCSとセロトニンはお互いの機能を高めます。例えば、atDCS は、セロトニン作動系が危険にさらされている大うつ病性障害の症状を軽減しました(Murphy et al。、2009)(Morrissette and Stahl、2014)。さらに、セロトニン作動系に対するtDCSの効果は、セロトニントランスポーター(5 - HTTLPR)の特定の変異体によって媒介されるように思われる(Brunoni et al。、2013)。したがって、我々は、遺伝的多型がtDCSに対する個人の感受性に寄与していると推測している。おそらく、これがtDCS依存性MEP変調における被験者間変動性の理由である(Wiethoff et al。、2014)選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた細胞外セロトニンレベルの漸増は、MEPの陽極促進を促進し、そしてctDCSに興奮作用を持たせた(Nitsche et al。、2009)。さらに、側頭皮質のatDCSは、セロトニン作動性神経伝達が同時に増強されたときに記憶形成を改善した(Prehn et al。、2016)。したがって、tDCSはセロトニン作動系の活性を拡大する。セロトニンがどのように陰極を逆転させ、tDCSの陽極効果を高めるかを説明する既存のモデルはありません。それにもかかわらず、証拠は双方向の関係を支持する:atDCSはセロトニン作動系の機能を促進し、そしてセロトニンはatDCS効果を促進する。

tDCSが脳由来神経栄養因子(BDNF)依存性皮質可塑性を変化させることによって技能学習を調節することは可能である。この概念は、atDCSがBDNF依存性LTPを促進するin vitro M1試験によって検証された(Fritsch et al。、2010)。tDCSは、(i)スパイク時間依存性可塑性に影響を与えるBDNFの分泌を増強し(Tanakaら、2008)、そして(ii)BDNF媒介可塑性後期相を調節する(Pangら、2004)と考えられる。)ヒトにおけるBDNF Val66Met多型もまた、tDCSに対する個々の感受性を決定する際の要因であり得る(Puriら、2015)。

他の神経調節薬はより複雑な効果を示すようです。例えば、ドーパミン(DA)アゴニストは、運動皮質のatDCS促進を阻害に変え、そしてヒトにおいて通常のctDCS阻害を延長した(Kuoら、2007)。したがって、tDCSに対するDA効果は、セロトニンの効果とは正反対である。興味深いことに、前頭皮質のatDCSは、げっ歯類の海馬および線条体におけるドーパミン作動性神経伝達を上昇させることによって短期記憶を改善した(Leffa et al。、2016)。ニコチン(Thirugnanasambandam et al。、2011)とコリンエステラーゼ遮断薬(Kuo et al。、2008)はどちらもヒトの一次運動皮質に対する陽極効果と陰極効果の両方を廃止する効果がありました。アンフェタミンは陽極効果を増強しそして延長した(Nitsche et al。、2004a)、ctDCSではテストされていません。陽極後遺症の有意な減少は、β受容体拮抗薬の投与により観察された。全体として、tDCSの臨床応用には、潜在的な相互作用および特定の遺伝的背景の影響についての認識が必要です。

 

脳の振動の調節

経験的に、神経振動の変化はすべての主要な精神疾患に見られます(Buzsákiand Watson、2012)。

tDCSは、高周波のベータおよびガンマ振動に過渡的および可逆的な影響を与えます。ctDCSはこれらの周波数で視覚的に誘発された振動を有意に減少させたが、atDCSはわずかな増加をもたらした(Antal et al。、2004)。作動薬と拮抗薬の皮質手の動きの領域を同時に逆極性に刺激すると(アゴニストは陽極で刺激される)、運動中に機能的に関連した領域のガンマ放射能が増加した(Polaníaet al。、2011)。これらの研究は両方ともatDCS後の高周波振動の増強を示した。

同様に、ctDCSはげっ歯類海馬(Reato et al。、2010)およびフェレット視覚皮質(Fröhlichand McCormick、2010)においてガンマ振動を抑制した(そしてatDCSにより増強した)。atDCSは、ダウン状態の持続時間を短くすることによって振動周波数を増加させたが、マルチユニット活動のアップ状態を持続させなかった。より長いatDCSはまた、ガンマ振動において持続的な効果を引き起こす可能性がある(Reato et al。、2015)要約すると、(i)tDCSは特定の周波数帯域を変えることによって脳の同期および位相的機能的組織化を調節することができ、(ii)活動的な神経回路網において、atDCSは高周波振動に対する長期持続促進効果を誘発する。tDCS誘発ガンマ調節は、特定の神経疾患において高次認知過程を促進するのに適した方法であり得る。

 

空間範囲

特定の脳領域にtDCSを適用すると、その領域だけでなくその下流の構造にもニューロンの変調が誘導されます(Li et al。、2015)。げっ歯類の前頭皮質のatDCSはそこでそしてまた側坐核でもニューロン活動を増強した(Takano et al。、2011)。げっ歯類皮質のatDCSは、同側に連結した皮質および皮質下領域において細胞内Ca 2+蓄積の増加(Islamら、1995a)および初期遺伝子発現(Moriwakiら、1995 ; Islamら、1995b)をもたらした。驚くべきことに、げっ歯類の脳卒中モデルにおける虚血性皮質の同側性atDCSは、両方の半球において樹状突起軸索の成長をもたらした(Yoon et al。、2012)反対側での陽極とctDCSの併用介入は、ヒトにおける半球内および半球間の位相的機能組織および皮質内同期を変化させた(Polaníaet al。、2011)。これらの研究はすべて、tDCS効果が完全に焦点を当てているわけではないと主張しています。

追加の構造に対する効果の証拠にもかかわらず、行動研究は通常焦点効果を示しています。精神運動能力は、促進ループ(活動が行動を促進する回路)のatDCSおよび/または競合ループ(活動が行動を妨げる回路)のctDCSで向上した(Vinesら、2008)。焦点特異性の1つの尺度は、同じ行動効果を生じる刺激電極間の最小距離である。小脳のatDCSはM1ではな​​く、視覚運動を促進し(Galea et al。、2011)、力場を促進した(Herzfeld et al。、2014)。)適応。したがって、tDCSは解剖学的によく分離された標的を区別することができます。左M1 atDCSは右M1刺激よりも右利き運動技能において比較的大きな改善を誘導した(Schambra et al。、2011)。より細かいスケールでは、左補足運動野(SMA)およびM1の両方のatDCSは視覚運動技能課題の改善をもたらしたが、左SMA前刺激はそうではなかった(Vollmann et al。、2013)。高精細度tDCSは、皮質小領域の小部分の刺激を可能にすることを約束する(Villamar et al。、2013)。それ故、関連領域における効果にもかかわらず、tDCSは神経リハビリテーションにおける焦点非侵襲性脳刺激技術としての可能性を有する。

 

時間範囲

長期にわたるオフライン(刺激後)効果は、効果的な介入のために重要です。したがって、tDCSの有効性はその特異性の観点だけでなく、オフライン効果の程度の観点からも疑問視されています。

刺激の停止後1時間持続する効果は、げっ歯類の皮質における発火率(Bindman et al。、1964)、fEPSP(Fritsch et al。、2010)およびガンマ振動(Reato et al。、2015)の観点から報告されています。。同様に、メタアナリシスは、ヒトに対するtDCSはMEP振幅変調に対してのみオフラインの神経生理学的効果を有すると主張した(Horvath et al。、2014)。神経調節物質とtDCSとの間の相互作用が急性受容体飽和および洗い流し効果を有する薬物投与を通して測定されたので、神経調節物質に関する同様の知見は限られている(Kuoら、2008 ; Nitscheら、2009 ; Thirugnanasambandamら、2011)このレビューで強調されている1つの複雑な問題は、tDCSが脳領域を越えて機能する可能性があるメカニズムの多様性です。tDCSがどのようにオフライン効果を有し得るかに注目すると、細胞内Ca2+濃度を媒介し得るいくつかの細胞メカニズム(Islamら、1995a; Biksonら、2004)および初期の遺伝子発現(Moriwakiら、2004)がある。 、1995)。残念ながら、入手可能な研究ではオフライン効果に関する一時的なデータは提供されていません。

いくつかの行動実験は、tDCSのオフライン効果を調査しました。atDCSは学習促進自発運動(Jayaram et al。、2012)、力場(Herzfeld et al。、2014)適応およびまばたきコンディショニング(Zuchowski et al。、2014)の課題と対になった。驚くべきことに、刺激後の死節曲線(Jayaram et al。、2012 ; Herzfeld et al。、2014)または消光率(Zuchowski et al。、2014)は極性特異的な違いを示さなかった。

まとめると、tDCSが細胞レベルまたは行動レベルでオンラインおよびオフラインに及ぼす影響について明確に宣言するのは時期尚早であると言えます。さらに、tDCSのオフライン効果は、これまでにテストされたさまざまなパラダイムにわたってあまり一貫していません。

 

結論

脳に対するtDCSの極性特異的効果を研究する将来の実験では、動物の細胞内および細胞内プロセスの詳細なモニタリングと操作を行いながら、脳の状態と地域の関連性を最適に把握(および区別)するタスクを実行する必要があります。このような実験はまだ行われていませんが、ここでレビューされたこの方向での最近の成果は、次の数年がこの努力において著しい進歩を遂げるであろうという希望の原因を与えます。

 

※こちらの論文は、原文の一部を翻訳したものになります

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